L'équipe du California Bureau of Investigation (CBI), dirigée par Teresa Lisbon, enquête sur des crimes, avec la collaboration de Patrick Jane, consultant pour le CBI, utilisant ses facultés de mentalisme.

Cependant, c'est sur le cas particulier de John le Rouge (Red John en VO), un tueur en série qui signe toujours ses meurtres par un smiley dessinée avec le sang de ses victimes sur les murs, que se centre leur attention. John le Rouge a tué la femme et la fille de Patrick Jane, qui autrefois se faisait passer pour un médium et s'était moqué du tueur.
 

Patrick Jane dispose d'un sens très fin de la psychologie humaine et de son mental (lecture froide, hypnose…). Il ne s'agit pas d'un pouvoir car il a aussi été prestidigitateur (il use de cet art dans certains épisodes), plus précisément un mentaliste, ce qui lui vaut d'être également un manipulateur très efficace pour résoudre les enquêtes.

La série est tournée à Glendale, en Californie, aux États-Unis.
Les scènes interprétées sur une route sont filmées sur Highway 111 près de la municipalité La Quinta, en Californie.
Les scènes de bureau du CBI sont faites au sein du Pico House, à Los Angeles, en Californie.