Cette série raconte le quotidien de Malcolm, un enfant d'à peu près 11 ans pas comme les autres puisqu'il est doté d'un quotient intellectuel de 165.

Malcolm vit dans une famille américaine moyenne composée de Loïs, sa mère hystérique et autoritaire, de Hal, son père, immature employé de bureau n'ayant aucun sens des responsabilités, et de ses frères, Francis, Reese et Dewey avec lesquels il fait les quatre-cents coups. Un cinquième fils, Jamie, complètera la famille à partir de la quatrième saison. On apprends que Loïs est de nouveau enceinte à la fin du dernier épisode de la série (saison 7).

L'humour de la série repose principalement sur la vie de famille — qui est décrite de façon assez réaliste, les situations parfois burlesques et aussi sur le second degré (des gags cachés ou des insinuations subtiles). Les personnages secondaires sont souvent des clichés de la société américaine et le ton de la caricature est assez comparable au dessin animé Les Simpson.

Chaque épisode dure 20 minutes et débute (avant le générique) par une scène du registre comique de la vie quotidienne.

 L'originalité de la série, très populaire aux États-Unis, réside dans le fait que le téléspectateur voit ce quotidien sous le regard déformant de Malcolm, qui n'hésite pas à le prendre à témoin en aparté.

De plus, dans le souci d'éviter tout point d'ancrage de la famille de Malcolm, et se permettre toutes les fantaisies possibles, on ignore le lieu dans lequel la série se déroule (dans l'épisode où Hal devient le chef de l'association de quartier on entend dire que c'est un Burroughs de New Castle).

De la même manière, la famille de Malcolm n'a pas de nom de famille. Le nom « Wilkerson » n'est apparu que sur un badge que portait Francis à l'école militaire. Ce nom avait été choisi pour faciliter à l'époque la promotion de la série auprès des médias. Depuis, le créateur de la série Linwood Boomer a décidé de ne pas attribuer de nom de famille à ses héros afin de ne pas les cataloguer dans un groupe ethnique ou religieux. Cependant, dans le dernier épisode de la série, la mention « Francis Nolastname » apparaît sur le badge de Francis. C'est aussi le nom « Nolastname » (en français : Pas de nom de famille) qui est visiblement prononcé par le principal du lycée lorsqu'il fait référence à Malcolm (bien qu'un larsen couvre sa voix, toujours dans le but d'entretenir le mystère). Bien avant que cet épisode ne soit tourné, lorsque cette question récurrente lui était posée, Bryan Cranston aimait répondre « Our last name is Nolastname » (en français : Notre nom de famille est Pas de nom de famille).

•  Malcolm : personnage central de la série. Doté d'un quotient intellectuel hors-normes (165), il fait néanmoins autant de bêtises que les garçons de son âge. C'est son père qui a choisi son prénom en l'honneur d'un coureur automobile, Rusty Malcolm. Dans le premier épisode, Malcolm apprend qu'il est placé dans la section intensive du collège comprenant une dizaine d'élèves tous surdoués : la classe des têtes d'ampoule. Malcolm cherchera souvent à être vu comme quelqu'un de « normal » et de gommer son image de "tête d'ampoule". Toujours soucieux d'agir selon ce qui est juste, il se révèle parfois très égocentrique et a tendance à se plaindre continuellement.

• Loïs : la mère de famille, est une femme dominatrice et sadique, totalement hystérique ; elle ne supporte pas que ses enfants s'allient pour faire des bêtises ensemble. Son exaspération tend vers le sadisme lorsqu'elle punit injustement ses fils de façon totalement arbitraire et démesurée. Elle dirige son mari avec une facilité déconcertante. Mais Loïs est avant tout une femme qui sait se battre pour ce qui est juste, comme son fils Malcolm.

• Hal : le père, est parfaitement irresponsable et immature (sa folie augmente de saison en saison et atteint son paroxysme dans la saison 7). Il a été champion de patinage artistique. Incapable d'être sévère, il est souvent plongé dans ses rêves et ses délires enfantins, et se plie totalement à l'autorité de son épouse. Il obéit à tous les ordres que sa compagne Loïs lui donne, il est soumis et est plus complice avec ses garçons. Il est extrêmement fidèle à Loïs et il ne regarde jamais une autre femme.

• Francis : l'aîné des garçons. En rupture avec toute forme d'autorité, car il a fait plus de bêtises que ses trois frères réunis. Malcolm lui téléphonait souvent pour avoir des conseils surtout contre leur mère. Il est initialement envoyé dans une école militaire au fin fond de l'Alabama, école qu'il quittera ensuite pour devenir bûcheron en Alaska. Francis est donc à part puisqu'il n'est présent à la maison que quelques épisodes par saison (pendant les vacances, les fêtes...). Le reste du temps, il poursuit des aventures en parallèle souvent loin du domicile parental. Il en voudra à Loïs de l'avoir éloigné et la rendra responsable de tous ses malheurs jusque dans les dernières saisons. Incapable de trouver une situation stable, Francis trouvera un temps l'équilibre en se mariant avec une amérindienne d'Alaska, Piama, et en devenant le régisseur d'un ranch propriété d'un couple d'allemands débonnaire et excentrique. Il sera cependant renvoyé suite à une bourde qu'il a commise, il finira comme son père, employé de bureau.

• Reese : le second frère est très turbulent et diffère beaucoup de Malcolm avec qui il se dispute souvent. Dans son école, il est plus connu pour sa violence que pour ses résultats scolaires des plus calamiteux. C'est la bête noire des enfants du quartier et des « têtes d'ampoule » de la classe de Malcolm. Il n'hésite pas à employer la manière forte pour obtenir ce qu'il veut. Reese a cependant un don : c'est un vrai cordon-bleu. Reese est également très à cheval sur sa coupe de cheveux. Il se fait manipuler par ses frères et même par Jamie.

• Dewey : a longtemps été le petit dernier. Considéré par ses parents et par lui-même comme le chouchou de la famille, c'est le bouc-émissaire favori de Malcolm et Reese, qui n'hésitent pas à le martyriser. Dewey est très intelligent et a aussi un don : il excelle dans les arts, en particulier la musique et notamment le piano. Il profite souvent de son statut de benjamin et de son regard angélique pour tirer les situations à son avantage. Pour lui éviter de subir le même sort en entrant dans la classe des « têtes d'ampoule », Malcolm lui fera fausser son test d'aptitude : Dewey se retrouvera ainsi dans la classe des enfants en retard, une situation pas plus enviable où il restera finalement pour ses nouveaux amis spéciaux.

• Jamie : le petit dernier de la famille, est né à la fin de la saison 4, la grossesse de Jane Kaczmarek pendant la quatrième saison ayant obligé l'équipe de la série à inclure dans l'histoire une grossesse similaire pour le personnage de Loïs. Jamie semble bien parti pour être aussi turbulent que ses frères. Il découragera même sa mère pendant un moment, qui aura besoin de rappeler Francis pour se souvenir comment elle avait fini par avoir le dessus sur lui. C'est son frère Francis qui le mettra au monde à la maison car Hal est parti avec les garçons et il n'arrivera pas à revenir à temps. Ses premiers mots sont « La ferme » car Loïs parle trop pour lui apprendre à parler (en retard par rapport à l'âge idéal pour parler). Tout comme Malcolm et Dewey, il est intelligent car il manipule Reese à plusieurs reprises, alors qu'il n'est encore qu'un bébé.

• Ida : la mère de Loïs. Elle est maléfique, cruelle et haineuse, et elle déteste tout le monde même sa propre fille. C'est une alcoolique et elle fume comme un pompier. La famille de Lois a pour origine un pays imaginaire d'Europe de l'Est. Elle n'hésite pas à porter plainte contre la famille ou à droguer un homme pour le rendre à l'état de légume et essayer de l'épouser. Heureusement pour la famille, elle vit au Canada et ne fait que quelques apparitions tout au long de la série. Dans la saison 6, elle nous montre quand même qu'elle a un cœur, quand elle sauve Dewey d'une mort certaine, elle s'en tire avec une jambe en moins.

• Piama : au début de la saison 3, Francis s'émancipe et quitte son école pour l'Alaska espérant gagner sa vie facilement en tant que bûcheron. Il y rencontre une native-américaine, Piama (ancienne délinquante notoire), avec qui il se marie au bout de quatre semaines. Elle est mal accueillie par Loïs mais quand celle-ci est méprisée par la famille de Hal, elle l'accepte finalement et les aide même à se réconcilier. Piama s'avère être, comme Loïs, une femme plutôt autoritaire, dirigeant aussi son mari (Francis) avec facilité.